2010版GMP實施指南無菌藥品摘抄——膠塞清洗滅菌干燥

發(fā)布時間：2014-09-19 點擊次數(shù)：7071次

5.1.1 膠塞的清洗和準(zhǔn)備

【背景介紹】
膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等處理的質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量起至關(guān)重要的作用，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控每一步驟的質(zhì)量情況，如在清洗過程中檢測清洗水的微粒和可見異物，按照驗證的要求進行硅化，確認(rèn)硅油數(shù)量、硅化時間等，嚴(yán)格監(jiān)控滅菌、干燥的時間、溫度、壓力等應(yīng)符合要求，并監(jiān)測膠塞內(nèi)毒素，應(yīng)符合要求。目前多數(shù)企業(yè)開始選用膠塞清洗滅菌機，膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等步驟可一并完成，能較好滿足生產(chǎn)的需要。
近年來，不少企業(yè)也開始選用即用型或免洗膠塞。
【技術(shù)要求】
無菌藥品使用的膠塞必須滿足以下要求：
? 具有適宜的硬度、尺寸以及形狀，以供不同的需求
? 膠塞生產(chǎn)商對膠塞進行預(yù)清洗從而盡量減少殘留的著色劑、增塑劑
? 不得吸附任何待包裝的藥品
? 不得向藥品中釋放任何物質(zhì)
? 需具有光滑的表面和干凈光滑的邊緣
? 極低的脆碎性
藥品包材使用的膠塞通常是由合成橡膠制成。由于橡膠的彈性好，可以在瓶頸處提供高密封力；高耐磨性也可以確保膠塞的多次擠壓不會出現(xiàn)開裂、掉屑。橡膠材料可以在過熱蒸汽中進行滅菌，不含有毒成分并且清洗起來相對簡單。另外，橡膠易于著色，并且可以生產(chǎn)出各種不同硬度級別的橡膠。
合成橡膠制成的膠塞，其配方及加工過程使其表面或其母體中存在多種污染物，最主要的污染物是丁基化合物、來自膠塞模板的金屬粒子、微生物、內(nèi)毒素和模板的潤滑油。此外，在橡膠配方中還有一些可萃取的物質(zhì)，如硫、酚類化合物、醛類及酮類化合物。
合成橡膠（如氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠）足以滿足90%的應(yīng)用需求。但一些特殊的要求（比如耐高溫、抗礦物油等），或者安全方面的需求（比如密封性、生物安全性或其他類似需求）。使用聚四氟乙烯或硅橡膠可以解決上述問題。“硅”在不同情況下的含義并不相同�？梢灾赣袡C硅化合物，也可以指更為精確定義的某種硅化合鍵。在氧氣作用下，化合物上殘留的碳?xì)浠衔铮ㄍǔＪ羌谆⿻c硅原子形成長鏈、網(wǎng)狀或立體的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)物通常具有耐熱、疏水、絕緣、不易揮發(fā)、不易燃的特性，并且在溫度波動的情況下幾乎不改變黏度。根據(jù)分子鏈長度以及連結(jié)程度的不同，可以生產(chǎn)出不同狀態(tài)的材料，比如液態(tài)的“硅油”或是固態(tài)的“硅橡膠”。這類材料多使用在試管和墊圈中。硅橡膠大多數(shù)情況下是由硅與氯甲烷反應(yīng)（Rochow 反應(yīng)）制得的。所制得的氯硅烷會發(fā)生裂解、水解、凝結(jié)或聚合。[separator]
硅橡膠具有下列優(yōu)點：
? 耐熱、耐冷高強度
? 彈性好
? 無生理活性
? 抗老化
? 使用期限長
? 疏水性
? 表面光滑
? 揮發(fā)性物質(zhì)含量低
【實施指導(dǎo)】
A. 膠塞的清洗
必須根據(jù)有效的SOP 實施清洗步驟。膠塞清洗工藝關(guān)注要點：
? 生產(chǎn)工藝應(yīng)確保膠塞的清潔和無菌（顆粒和微生物），該工藝須經(jīng)過驗證；
? 應(yīng)規(guī)定膠塞從清洗到使用的時間限度，從而保證無菌方面符合需求；
? 表面性質(zhì)的一致性能使玻璃瓶扣塞流暢（這通常是快速灌裝機器的主要問題）。利用其他裝置對扣塞后樣品進行檢驗和監(jiān)控，并詳細(xì)記錄膠塞的傳輸狀況。
為了除去膠塞表面的顆粒物，且不影響膠塞的性質(zhì)，應(yīng)達(dá)到以下要求：
? 使用由純化水或注射用水配成的清洗液（如需要可加入表面活性劑促進表面潤濕）
? 清洗液體的溫度應(yīng)盡可能的高（建議70℃以上）
? 確定清洗液體積與膠塞數(shù)量的百分比
? 用循環(huán)泵通過過濾器（孔徑2um）過濾的清洗液持續(xù)去除其中的顆粒
? 在最小的摩擦力下移動膠塞（如果可能的話，漂�。⿵亩乐谷魏伪砻娴淖兓�
? 在膠塞表面盡量多的應(yīng)用邊界層效應(yīng)（空氣/液體/蒸汽），從而增加清洗能力
? 淋洗階段和最終淋洗的溫度建議在80℃以上以減少微生物數(shù)量
? 最終淋洗必須使用注射用水
? 進行滅菌
通過運行膠塞清洗機來實施必要的清洗步驟。這些膠塞清洗機應(yīng)可以控制介質(zhì)的使用以及調(diào)節(jié)時間程序。根據(jù)膠塞的種類和數(shù)量（凍干膠塞、注射膠塞、輸液膠塞等），應(yīng)定義清洗程序，并對其進行驗證。經(jīng)過清洗的膠塞應(yīng)該從清洗機轉(zhuǎn)移到已經(jīng)過清洗的容器中，如果需要，也可轉(zhuǎn)移至已滅菌的容器中。需要在高壓釜中進行滅菌的膠塞應(yīng)該放置并熱封在防顆粒的滅菌包中。膠塞的清洗質(zhì)量需要進行持續(xù)的監(jiān)控，因此，一個可選的方法是，向生產(chǎn)商購買“即用”膠塞（應(yīng)附上相應(yīng)的證明）。
膠塞清洗機采用水力沖洗或者機械攪動剝落和清除粘附的微粒物質(zhì)，避免微粒再次沉積到別的膠塞上。洗滌過程的初始沖洗至少應(yīng)使用純化水，接著用注射用水進行最終沖洗。通常經(jīng)多次熱的注射用水沖洗后能夠去除熱原（也可以使用清潔劑來降低內(nèi)毒素）。再對清洗過后的膠塞進行滅菌和干燥。這些措施可以分別進行，但要有時間間隔的規(guī)定。因為膠塞上的殘留水分能夠支持微生物生長和內(nèi)毒素的生成，所以應(yīng)盡量縮短膠塞處于潮濕環(huán)境的時間，然后在最短時間內(nèi)，在高效過濾器過濾過的空氣中進行滅菌和干燥。
由于橡膠是熱不良導(dǎo)體，在工藝驗證中應(yīng)特別注意膠塞的熱穿透。洗滌操作的驗證數(shù)據(jù)應(yīng)證明膠塞的內(nèi)毒素成功去除。
一種潛在的污染源是橡膠塞的硅化。在膠塞制備中使用的二甲硅油應(yīng)符合藥用質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并且對藥物制劑的安全性、質(zhì)量或純度沒有不利影響。
B. 鹵化丁基膠塞的分類
國際上根據(jù)潔凈度把鹵化丁基膠塞分為4 類：需洗滌的膠塞，需漂洗的膠塞，只需滅菌的膠塞和即用的膠塞：
這4 種鹵化丁基膠塞的共同點是在煉膠、硫化和沖切工序中的生產(chǎn)工藝都是相同的，只是在清洗時根據(jù)產(chǎn)品的不同而有所調(diào)整。
（1）需洗滌的鹵化丁基膠塞
這類膠塞在使用前要進行深層次的處理：需要清洗和用二甲基硅油進行硅化。清洗時需要用清洗劑和大量清洗用水進行漂洗和精洗，以除去膠塞表面和內(nèi)在的異物（纖維、膠屑和微粒等），根據(jù)使用情況直接滅菌、烘干，然后封裝藥品，或者直接封裝藥品最后進行終端滅菌。
該類產(chǎn)品的特點是：膠塞中含有中等到高水平的微生物、熱原和顆粒污染，膠塞的包裝一般采用雙層無菌袋封裝，外加外包裝。
由于這種膠塞對制藥企業(yè)來說，使用時工序比較繁雜，目前國內(nèi)、國際上很少使用。
（2）需漂洗的鹵化丁基膠塞
這類膠塞是目前國內(nèi)常用的膠塞種類，這類膠塞在使用前只需用少量熱水漂洗即可使用，或滅菌、烘干，或終端滅菌。
目前國內(nèi)正規(guī)的膠塞生產(chǎn)企業(yè)一般在清洗時都會進行深層次的清洗，并進行初步的滅菌操作，出廠時一般要檢測細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)，所以制藥企業(yè)只需簡單漂洗即可，但應(yīng)注意的是：在某些方面應(yīng)用時要用硅油進行適當(dāng)?shù)墓杌蛞竽z塞出廠前要有適度的硅化，特別是對粉劑和凍干制品，但要避免過度硅化，否則會產(chǎn)生跳塞現(xiàn)象，影響生產(chǎn)效率。
（3）只需滅菌的鹵化丁基膠塞
又叫待滅菌膠塞或免洗膠塞，國際上通用名稱是RFS（Ready-for-Sterilization Closure），它是指制藥企業(yè)拿到產(chǎn)品拆開包裝后只需滅菌即可使用的膠塞，前提條件是膠塞必須進行預(yù)潤滑，最大顆粒數(shù)和無熱原符合規(guī)定，要求在膠塞生產(chǎn)廠終端清洗時必須使用注射用水。它的特點是：已有效去除了細(xì)菌內(nèi)毒素，微生物形成系統(tǒng)和可見與不可見微粒。
之所以在制藥廠能夠直接滅菌使用是因為此類膠塞采用的是專用的RFS 袋進行包裝，這種袋子的英文名稱是Ultraclean Cleansteam Bag，有時也稱為Breathe Bag。這種袋子的封口處有滅菌的標(biāo)志，滅菌結(jié)束后標(biāo)志顏色會發(fā)生變化。
這種包裝的產(chǎn)品方便了制藥企業(yè)的使用，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下可以減少甚至消除膠塞進廠后的產(chǎn)品質(zhì)量再控制，消除了使用前的清洗、硅化和烘干等過程，并能減少中間的無效庫存，對無專用清洗設(shè)備的中小制藥企業(yè)來說減少了開支。
RFS 待滅菌包裝的使用注意事項：
? 適合的滅菌方式包括：蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和γ射線滅菌，但不適于干熱滅菌；? 為防止微粒的產(chǎn)生，RFS 待滅菌包裝在滅菌過程結(jié)束后必須用鋒利的剪刀剪開，切忌撕開包裝袋；
? 作為參考，有的企業(yè)選擇的滅菌條件為121 ℃×20 min 濕熱滅菌，隨即在80℃條件下干燥1 h。
此類產(chǎn)品的關(guān)鍵是對熱原、微生物和清洗用水的控制。
（4）即用鹵化丁基膠塞
又叫待用膠塞，簡稱RFU (Ready-for-Use Closure）。此類膠塞是潔凈度等級“最高”的膠塞，它包含了RFS 膠塞的全部要求，而且經(jīng)過提前的滅菌過程，并保持無菌狀態(tài)。此類產(chǎn)品可采用3 種方式進行滅菌：蒸汽，環(huán)氧乙烷和γ射線，但是蒸汽會增加膠塞的含濕量，給凍干制品帶來潛在問題；環(huán)氧乙烷滅菌時膠塞會吸附環(huán)氧乙烷氣，影響藥品的質(zhì)量，所以，國外常采用Co60γ射線進行滅菌，但由于丁基橡膠不太耐受射線，使用時一定要控制好射線輻照的強度，才可進行有效的滅菌并保護膠塞不受損害，詳見14.4 輻照滅菌。
【要點備忘】
A 工藝要點
? 膠塞和淋洗水的潔凈度觀察
? 清洗滅菌過程的溫度觀察與記錄
? 清洗后待使用的膠塞在貯存過程中應(yīng)有防止二次污染的措施
? 為降低污染風(fēng)險，必須在驗證后的工藝時間內(nèi)使用完畢
B 驗證要點
? 清洗，滅菌，干燥時間的確認(rèn)
? 裝載量的確認(rèn)
? 水溫的確認(rèn)
? 清洗后待使用膠塞的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的確認(rèn)
? 清洗后待使用膠塞的貯存條件和貯存時間的確認(rèn)
5.1.2 膠塞清洗機
【背景介紹】
膠塞的處理分為清洗、滅菌、烘干等工序，這些工序可以分開，也可以組合成一個連續(xù)的處理系統(tǒng)，以消除或減少膠塞在處理過程中可能出現(xiàn)的再次污染的風(fēng)險。如有需要，有的膠塞清洗機還有硅化工序。
膠塞清洗機應(yīng)用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材料（如316、316L）制造，其表面應(yīng)經(jīng)過拋光處理。如果膠塞清洗后不立即滅菌，則應(yīng)將膠塞干燥，以避免長菌及與之相關(guān)的熱原物質(zhì)污染程度的增大。膠塞清洗機大都采用氣流及水流攪動的手段進行清潔，使膠塞表面的污染物解吸或洗脫，或使沾在膠塞表面的不溶性微粒脫落，然后被水沖走。
以下重點討論清洗、滅菌、烘干一體的膠塞清洗機。
【技術(shù)要求】
膠塞清洗機用于對膠塞進行清洗、滅菌、烘干，符合凍干粉針、水針用瓶塞的清洗滅菌要求，一般采用真空吸料、真空脫泡、汽水沸騰、膠塞懸浮換位滾動等工藝除掉膠塞上的污垢和雜質(zhì)。
膠塞清洗機可使洗滌，高壓水噴淋，硅化、烘干滅菌在箱內(nèi)一次自動完成膠塞清洗機設(shè)計科學(xué)、配置合理、制造工藝先進，具有占地面積小、節(jié)省能源、滅菌效果好等特點。
膠塞清洗機所有與產(chǎn)品接觸的內(nèi)部材料必須在整個工藝環(huán)境范圍內(nèi)（壓力，溫度）具有化學(xué)惰性與不剝落性。（與產(chǎn)品接觸的金屬部件宜用316L 不銹鋼（或耐受性相當(dāng)?shù)牟牧希┲圃�。密封需選用高彈性且能耐高溫材料。）
A. 膠塞清洗機的技術(shù)要求
? 膠塞清洗機的蒸汽滅菌采用F0 值控制標(biāo)準(zhǔn)確保滅菌工藝要求；
? 膠塞清洗機一般采用負(fù)壓真空干燥膠塞；
? 膠塞清洗機也可在清洗過程中設(shè)有高壓噴淋、噴壁系統(tǒng)，精洗、硅化滅菌真空干燥，逆轉(zhuǎn)自動出塞等程序均采用自動控制一次完成；
? 清洗間和無菌間設(shè)有互鎖杜絕污染；
? 溫度自動控制、顯示及記錄；
? 膠塞清洗機宜有取樣系統(tǒng)；
? 膠塞清洗機需提供安全閥門；
? 膠塞清洗機帶有除菌過濾器的通氣閥；
? 膠塞清洗機的控制系統(tǒng)（壓力、時間等）；
? 膠塞清洗機可提供真空系統(tǒng)用以排除冷空氣和干燥滅菌后的膠塞。
B. 膠塞清洗機設(shè)備的驗證
膠塞清洗機設(shè)備驗證和工藝驗證中應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：
? 溫度均一性；
? 滅菌溫度：需可調(diào)，能達(dá)到滅菌要求；
? 滅菌時間：需可調(diào)；
? 膠塞干燥：含水量符合工藝要求；
? 膠塞清洗：可見異物符合工藝要求；
? 主要組件：儀器需給予正確標(biāo)識；
? 標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0 需達(dá)到要求值；
? 數(shù)據(jù)安全：備份和恢復(fù)
? 有控制系統(tǒng)設(shè)置，控制與監(jiān)測至少以下工藝參數(shù)：
? 滅菌室溫度；滅菌室壓力；運行時間；真空；關(guān)鍵參數(shù)；批號；周期開始日期/時間；F0 值；操作員ID；警報；滅菌柜ID
【實例分析】
A. 膠塞清洗機的結(jié)構(gòu)
機體內(nèi)外拋光，內(nèi)部無死角，與藥品直接接觸的部件如滾筒等為316L 不銹鋼制作，采用螺旋逆轉(zhuǎn)自動出料。機械密封采用國內(nèi)最先進的合金鋼密封，管路聯(lián)全部采用快裝聯(lián)接利于維護檢修。
本實例中的參數(shù)應(yīng)根據(jù)工藝需要（URS）和驗證的結(jié)果來決定。